癌細胞別再躲了！喚醒殺手 T 細胞，李育儒團隊破解 UFL-1 酵素調控機制

現有免疫治療方法對八成患者無效

「免疫檢查點抑制劑」是目前最常見的癌症免疫治療方法之一，但為什麼只有約 20% 的患者有良好反應？要理解這個問題，必須先認識「免疫檢查點」。

「免疫檢查點」是特定的蛋白質，作為免疫系統的安全調節機制，這些蛋白質會確保免疫細胞不會過度活躍，攻擊正常細胞。例如免疫檢查點 PD-1／PD-L1：正常細胞在某些發炎環境時，會表現出 PD-L1 蛋白，並且和T細胞表面的 PD-1 蛋白結合。一般情況下，這有助於防止免疫系統過度活化，避免 T 細胞失控攻擊正常細胞。

然而，癌細胞巧妙運用了身體的保護機制來逃避免疫系統。它會假裝自己是受到環境壓力的正常細胞，表現出 PD-L1 蛋白，與 T 細胞的 PD-1 結合，結果 T 細胞就會「被關機」，無法攻擊癌細胞。

好在現今已有許多美國 FDA 批准的免疫療法，包括：抗 PD-1 藥物或是抗 PD-L1 藥物。PD-1／PD-L1 這兩個免疫檢查點，只要成功阻斷或抑制任何一端，就可以解除 T 細胞的「關機狀態」，重新活化 T 細胞。如此，T 細胞將再次識別並攻擊癌細胞，從而有效控制癌症。

儘管免疫療法有其潛力，但李育儒強調，每個人的健康狀況不太一樣，癌細胞或者免疫細胞上面的免疫檢查點蛋白質表達也有所不同。目前只有大約 20% 的癌症患者對 PD-1／PD-L1 抑制劑有反應，其餘 80% 的患者並未受益。因此，分析免疫檢查點，尋找新的免疫調控機制，就是當前生醫研究的焦點。

UFL-1：調控免疫檢查點的全新角色

李育儒指出，要有效抗癌，首先要理解癌細胞與免疫系統之間的交互作用，找到新的免疫調控機制。其次，可以調節免疫檢查點蛋白質的表現量，間接提高治療的成功率。

調控機制的抑制功能很重要，李育儒團隊發現，除了把 PD-1 和 PD-L1 作為「第一個剎車」，常見的 CTLA-4 蛋白則是另一個重要的免疫檢查點，可視為「第二個剎車」。現有研究已知，抗 PD-1 藥物與抗 CTLA-4 藥物結合使用，將產生「一加一大於二」的抑制協同效應，提高治療效果。

然而，免疫檢查點抑制劑的療效，仍受到很多未知因素的影響。李育儒以此做為研究動機，成為全世界第一個在 T 細胞上發現 UFL-1 酵素作用的團隊！這是全新發現的免疫調控路徑。

什麼是「UFL-1」呢？它是一種參與蛋白質修飾過程的特殊酵素，這個修飾過程稱為「UFMylation」：身為助手的 UFL-1 會將一顆顆的「UFM1 蛋白」串聯標記在某些目標蛋白質上，這個標記就像和細胞說「這些特定的目標蛋白質不能丟掉喔！」，阻止目標蛋白質被細胞降解。

總之，李育儒團隊研究發現，UFL-1 會傾向支持 PD-1 的蛋白質修飾過程「UFMylation」，修飾後的 PD-1 不容易降解。PD-1 的穩定存在，導致 T 細胞失去功能，無法辨識有 PD-L1 特徵的癌細胞。而李育儒團隊正是從 UFL-1 著手研究，成功找到讓 PD-1 順利降解的方法！

AＭPK：能量感測器來助攻！

除了 UFL-1 的酵素調控路徑之外，李育儒團隊還發現，UFL-1 原來還可以被更上游的酵素「AMPK」所調控。

「AMPK」是細胞內的能量感測器，細胞在低能量狀態時，AMPK 活化；高能量狀態時，AMPK 受到抑制。研究人員發現，活化的 AMPK 會跑去磷酸化 UFL-1，進而影響 UFL-1 的結構以及 UFL-1 與 PD-1 之交互作用，進而影響 PD-1 蛋白質的分解。

具體來說，UFL-1 身上有個特定位置會被 AMPK 磷酸化（P化），貼上了 P 的貼紙，就像「樂高積木的卡口」。而帶有 P 貼紙的 UFL-1，會傾向和其他蛋白質結合成複合物，改變原有結構。

這個「包袱太重」的 UFL-1 複合物，會傾向減低 UFL-1 與 PD-1 之交互作用，進而阻止 PD-1 的蛋白質修飾過程「UFMylation」。而未經修飾的 PD-1，會傾向泛素化（被細胞標記為垃圾），最終被細胞降解。當 PD-1 被降解，T 細胞就能再次活化，辨識出有 PD-L1 特徵的癌細胞。

這意味著，AMPK 在這個過程中，具有「免疫開關」的功能，能夠影響 UFL-1，進而調控 PD-1 的最終表現。

李育儒認為，AMPK 和 UFL-1 這 2 個新的酵素調控機制，未來可望做為新的藥物靶點，提高免疫治療的效果。雖然人體相當複雜，還有很多生化反應要綜合考量，避免免疫系統失去平衡，然而李育儒團隊發現的新調控機制，已讓免疫療法在科學上有更多新的知識和理解。

「UFL-1 調控機制」的抗癌潛力

從李育儒團隊的研究，我們知道 AMPK／UFL1／PD-1 的調控路徑，最終將影響殺手 T 細胞（正式名稱：Cytotoxic CD8⁺ T cell）的抗癌效果。李育儒表示，研究可望幫助那些現行免疫療法無效的癌症患者，為臨床治療提供新的思路。本研究目前還在動物實驗階段，在考量免疫系統平衡的前提下，大致分為兩個思路：

1. 降低 PD-1，提高原有藥物療效：

如果癌症患者 T 細胞中的 PD-1 表現量很高，代表免疫系統已經鈍化。或許可使用 AMPK 活化劑減少 PD-1 的表現，從而提高抗 PD-1 藥物的療效。

現階段已有藥物可以刺激 AMPK 的活性，如 Metformin（多用於治療糖尿病）和 A769662，可以減少 PD-1 的表現。找到 AMPK／UFL1／PD-1 的調控機制，等於是在原有抗 PD-1 藥物的基礎之上，更加強了疫療法的效果，讓 T 細胞更有效地攻擊癌細胞。

2. 降低 PD-1，解除 T 細胞封印：

李育儒團隊發現的 AMPK／UFL1／PD-1 的調控機制，可以用來有效減少 PD-1 表現，間接解除 T 細胞身上的封印，使 T 細胞高度活化，有效攻擊癌細胞。李育儒比喻 PD-1 蛋白質降解的過程，就像「把蒙蔽 T 細胞眼睛的一塊布拿掉了」，而殺手 T 細胞「解除封印」之後，就可以持續辨識與清除癌細胞。

免疫治療可對付難治性癌症

目前癌症的主要治療方式有哪些？外科手術切除腫瘤最直接，但是不適合癌症後期，或是已經擴散到其他地方的癌症。化學藥物治療不分敵我，對正常細胞傷害較大，也經常需要搭配放射治療。而靶向治療，則是針對癌細胞特定分子或訊號通路投放藥物，干擾癌細胞生長。

李育儒提到，免疫治療和其他治療不太一樣。免疫治療是增強或改變患者自身的免疫系統來識別和攻擊癌細胞，包括本篇文章談到的免疫檢查點抑制劑、CAR-T 細胞療法、癌症疫苗（註）等，而癌症免疫治療的重要性在於其獨特的治療機制和持久效果，也是他投入研究樂此不疲的原因。

他認為，未來免疫治療的優勢主要分成三類，第一，免疫治療透過活化或改造患者的免疫系統，使其能夠識別和攻擊癌細胞，這與傳統的治療方法（如化療和放療）直接殺死癌細胞的機制不同。

第二還具有持久反應，一些患者對免疫治療的反應可以持續多年，甚至在治療結束後仍然有效，這是因為免疫系統可以形成記憶，長期監視並攻擊殘留的癌細胞，第三，擅長治療難治性癌症，例如以下幾種：

1. 黑色素瘤：適用免疫檢查點抑制劑，如 PD-1 抑制劑和 CTLA-4 抑制劑效果佳。
2. 非小細胞肺癌：適用免疫檢查點抑制劑，如 PD-1 和 PD-L1 抑制劑在非小細胞肺癌患者中，生存期延長。
3. 腎細胞癌：可結合免疫治療與靶向治療，療效較好。
4. 霍奇金淋巴瘤：適用 PD-1 抑制劑，在經典霍奇金淋巴瘤的療效佳。
5. 頭頸癌：適用免疫檢查點抑制劑，在治療某些頭頸部鱗狀細胞癌中，效果顯著。

抗癌科學之路長漫漫

發現免疫調控機制並不容易，李育儒團隊花了三年多時間，設法找出免疫檢查點與哪些相關蛋白質反應，他不諱言地表示「癌細胞非常狡猾聰明，每個新發現除了要嚴謹地確認，都還要經過動物實驗確認。」他與團隊透過小鼠研究證實 UFL-1 和 AMPK 蛋白質交互作用的存在。

未來，團隊還會進行毒性分析及臨床實驗，期待破關斬將，將潛在的治療新星轉變成造福癌友的利器。對他來說，從清華大學生命科學系（學士）、陽明交通大學生化暨分子生物研究所（碩士），到臺灣大學分子醫學研究所（博士）一路走來，先後受到恩師中央研究院吳妍華院士（碩士班指導教授）與中央研究院陳瑞華特聘研究員（博士班指導教授）的啟發，就注定投入癌症治療領域，堅定不移。

他一度曾經想要從醫，最後卻選擇投入「新藥推手」，他耐得住研究無數個撞牆期，不畏艱難前往美國哈佛大學醫學院深造取經。李育儒說，「癌症研究的路很長、很辛苦，但我希望能為癌症治療找到一個 milestone（重大轉捩點）。」

李育儒談到自己的研究動機，表現出無比的熱情和堅定。他提到，「我們每個人都可能面臨癌症的威脅，即使現有藥物只對 20% 人有效，我的研究只要增加 3%、5% 機會，也能夠救到不少患者，改變無數人的生命。」

他更列舉，麻省理工學院教授 Harvey F. Lodish 博士的故事，Lodish博士創辦了多家公司、開發了許多藥物，並且研究成果最終拯救了自己的孫子。「以前面對癌症我們束手無策，但有了更多工具後，我相信在未來癌症可以像慢性病一樣被管理。」這不只是李育儒的夢想，也是他堅持不懈進行研究的動力所在。

下一步：尋找更多免疫檢查點的調控機制

相比國外，臺灣癌症免疫治療發展仍有很大的成長空間。李育儒提到，實驗室未來的研究方向，不只研究 PD-1／PD-L1 系統，他們希望找到更多免疫檢查點的調控機制、以及更多免疫療法的新策略，希望最終都能轉譯到臨床的治療應用。

此外，面對越來越多患者開始在初期接受免疫治療，隨著時間的推移，腫瘤有可能會發展出抗藥性，李育儒實驗室的下一步也會投入「抗藥性」研究，他坦言，自己做癌症研究這麼久，其實最重要還是「預防」，早期治療盡快手術或清除最簡單，如果等到癌細胞開始轉移或到後期時，基本上非常難治療，壓制癌細胞數量後，往往又會長回去，有時候壓得愈強，反彈生長得愈快。癌症有高度的異質性，每個人的基因型都太不一樣，這也是為什麼往後精準醫療（Precision Medicine）會變得愈來愈重要。

面對研究過程中的阻礙，他認為生醫就是「打開潘朵拉的盒子」，找出可能的假設、一步一腳印去驗證，「沒有什麼是做白工，就算失敗，你也知道這條路行不通，慢慢去調整藥物的設計。」

「生醫能救人！」臺灣不該只有電子產業

回到現實面，該如何創造足夠的研究與人才量能，李育儒也表達了他對生醫產業的盼望，「臺灣不能只有電子產業，雖然半導體製造很厲害，但下一步是什麼？你可以不使用手機，不看電視，但生病時卻無法沒有藥物。」

相比美國生醫產業成熟而健全，臺灣生醫產業儘管目前薪資較低，但他相信這個領域在未來會有巨大的變革與發展。「我常常跟學生說，希望大家保持對研究的興趣和熱情，持續努力，你總會找到你想做的事情。」

受惠於 AI 技術的發展，他也非常樂觀，「我們處在一個大數據時代，可以利用 AI 加速篩選平台和方法來找到可能的生物標記，希望有一天能夠開發出來自中研院的藥物或技術，為國家做出貢獻。」

李育儒也看好臺灣的生醫產業前景，認為臺灣生醫可以創造更多的工作機會，例如臺北南港的「國家生技研究園區」，未來可提供生技公司各種人才，包括行銷、研發、管理等，都能讓整個生態圈變得更活躍成熟。

最後，他表達對生物研究的未來充滿希望。「保持樂觀和快樂的心情很重要，生物研究可能會有一天改變世界，我見過許多朋友在生醫領域創辦公司或推動新藥，成功地挽救了很多人的生命，我相信我們也可以做到。」

註：「CAR-T 細胞療法」，涉及從患者體內提取 T 細胞，經過基因改造使其能夠更好地識別和攻擊癌細胞，然後再將這些改造過的細胞輸回患者體內。「癌症疫苗」，是訓練免疫系統識別和攻擊特定的癌細胞。