解析分枝桿菌的多醣結構，助力臨床診斷與疫苗開發
結核病是古老的傳染疾病，其病原體是結核分枝桿菌，正如 Dr. Lowary 在前文「為什麼肺結核的細菌很難殺死？解密結核菌的細胞壁『醣』衣」所述，結核菌獨特且厚實的細胞壁，賦予它頑強生存的能力。
這層細胞壁「醣」衣保護了結核菌，同時也是人類尋找反制方法的關鍵目標。Dr. Lowary 致力於醣類的化學合成研究，期望未來能將基礎科學應用在疾病防治上，例如開發更快更精準的結核病診斷技術。
結核病的診斷方法有很多，然而都有其限制。Dr. Lowary 指出，結核病的標準診斷方式是培養痰液樣本，檢測分枝桿菌，但是較為耗時。胸部 X 光掃描則需要專門設備，而且單靠影像診斷可能也不是 100% 準確。另一種方法是使用類似診斷新冠肺炎的聚合酶連鎖反應（PCR），該技術精確度高，但是成本昂貴。
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近年來，雖然已經有檢測脂化阿拉伯甘露聚醣（LAM）的尿液快篩試紙，LAM 是結核菌細胞壁的關鍵多醣分子。此方法靈敏度較低，容易漏檢，僅適用於愛滋病患等免疫功能不足的患者。此外，該測試的特異性也較低，檢測結果可能會出現偽陽性。
因此，上述的尿液快篩通常只能作為結核病的初篩工具，不能作為確診依據。對於初篩呈陽性的患者，通常需要進一步接受痰液檢查、胸部 X 光或其他診斷，以確認是否患有結核病。
準確檢測病原體的特徵，對於提升診斷技術至關重要。Dr. Lowary 解釋：「如果你接到指令，要求『在市中心找一位臺灣人』，這將是艱鉅的任務，因為市中心的臺灣人太多了。指令需要更具體的細節，像是『找一位穿白襯衫、留大鬍子的臺灣人』，才能更準確地識別目標。」
Dr. Lowary 團隊致力於合成「醣綴合物」（glycoconjugates），試圖找出能夠辨識結核菌細胞壁上特定醣分子的抗體。這不僅在醫療診斷至關重要，也有望為新型疫苗建立基礎。
Dr. Lowary 團隊希望找到比現有篩檢方法更優秀的抗體，能夠識別並捕捉尿液中的脂化阿拉伯甘露聚醣（LAM）。接著，再利用另一組檢測抗體來偵測這些抗體所結合的 LAM，提供精確的診斷。
簡單來說，就是先用一組抗體捕捉 LAM，再用另一組抗體檢測已結合的 LAM。研究團隊與創新型新式診斷基金會（FIND）合作，評估 100 組不同的抗體與檢測抗體，以尋找最佳組合。
人工合成醣分子，以及尋找抗體的組合，不只為診斷帶來革新，Dr. Lowary 認為也有助於新型疫苗建立基礎。
Dr. Lowary：專門對付結核病的卡介苗已有約百年歷史。儘管該疫苗對兒童有效，卻無法有效保護成人。如果我們能更深入了解分枝桿菌表面特殊的多醣結構，或許能為疫苗的研發另闢蹊徑。
正如肺炎鏈球菌多醣疫苗（PPV）等成功案例所示，細菌表面的多醣結構，確實是疫苗開發的潛力標的。
「結核病每年導致一百萬人死亡」，Dr. Lowary 強調，「因此，了解細胞壁多醣在免疫學中的作用，以及合成細胞壁的酶促機制都相當重要。」然而，科學家至今仍未完全掌握每種致病性分枝桿菌的特性。若深入了解這些多醣分子，人類將能克服目前在診斷、治療和疫苗上的限制。
因為要將這些多醣分子轉化為有效的疫苗，關鍵在於穩定且純淨的「抗原」。Dr. Lowary 表示，疫苗的原理在於選擇一種外來抗原，讓免疫系統學會識別其結構，進而對其發動攻擊。
例如對抗 COVID-19 的 mRNA 疫苗，就是利用人工合成的病毒 mRNA 作為抗原。人工合成的抗原，穩定性高、機制清楚而且來源純淨。而多醣抗原，也同樣仰賴生化學家的合成。
對生化學家來說，如何精準合成複雜的醣分子，就是一大挑戰。Dr. Lowary 解釋道，從自然界中提取多醣難以控制純度，而合成醣類本身極為困難，大幅提高了疫苗開發的成本。為了在成本與效益之間取得平衡，生產經濟實惠的疫苗，需要開發優良的化學合成方法，以降低醣類的合成成本，這是當前醣科學領域持續努力的目標。
圖｜研之有物（資料來源｜Dr. Lowary）
更多研究：探索殲滅細菌的特別部隊「噬菌體」
除了投入細菌本身的研究外，近年來，Dr. Lowary 團隊的另一個研究重點，是研究專門捕食細菌的特殊病毒「噬菌體」。
噬菌體是一種專門感染並寄生於細菌的病毒，由核酸與蛋白質組成，外形像是帶有針狀物的多邊形結構。噬菌體會利用宿主細菌的細胞資源進行複製與繁殖，達到自我增生的目的。
噬菌體感染細菌的過程通常可分為兩個主要步驟：附著與感染。首先，噬菌體的尾部會辨識並與細菌表面的特定受體結合。這種結合具有高度專一性，不同類型的噬菌體會選擇不同的受體進行附著。當附著完成後，噬菌體會透過尾部將其內部的核酸釋放並注入細菌體內。
被注入的核酸會利用細菌本身的生物機制進行自我複製並合成所需的蛋白質。新合成的噬菌體核酸與蛋白質，會在細菌體內組裝成完整的噬菌體粒子。最終，在噬菌體的作用下，細菌細胞會發生裂解，釋放出新生成的噬菌體，進而感染其他細菌。
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在調節生態系統的細菌數量與多元性方面，噬菌體扮演著關鍵角色。此外，由於噬菌體具有高度專一性，能精確感染並殺死特定細菌，現已被廣泛研究、應用於細菌感染的防治，並被視為抗生素的潛在替代方案。
Dr. Lowary 說，只要有細菌的地方幾乎都存在噬菌體，但噬菌體只會感染特定類型的細菌，對其他細菌或人體無害。噬菌體的外形像是一顆機器人的巨大頭部，內部包含所有噬菌體的遺傳物質。
噬菌體擁有一條細長的尾部，能夠與細菌結合，這條尾部就像一根針，能將噬菌體的 DNA 注入細菌細胞內。細菌隨後會用這些 DNA 合成蛋白質，形成更多新的噬菌體。當新生成的噬菌體被釋放出來時，細菌也就隨之死亡。
Dr. Lowary 的研究團隊，目前正嘗試深入了解噬菌體的蛋白質如何作用於分枝桿菌細胞壁上的醣類。同時，團隊也正在臺灣各地收集土壤樣本，調查噬菌體的種類與數量。目前已從所辨識出的 92 種噬菌體中，選出其中 20 種進行基因序列分析。團隊的目標是檢視臺灣作為孤立的海島，是否擁有與其他地區不同的噬菌體族群。
Dr. Lowary 對醣化學以及噬菌體的探索，正體現了一位科學家所應具備的特質。
圖｜研之有物（資料來源｜Dr. Lowary）
科學家的共同特質：耐心、求知慾、適應力和團隊合作
「我一直以來的研究重心，都是那些學界尚未充分探索的問題，」Dr. Lowary 說。雖然「開發新藥」聽起來讓人嚮往，但現實生活中，學術研究中合成的化合物，最終能夠真正應用的機率極低。大多數時候，研究人員儘管努力合成分子，卻往往無法取得顯著成果，這讓學生們非常沮喪。
然而，Dr. Lowary 認為，用「困難」來形容一個問題並不準確，因為這個詞無法涵蓋其中所蘊含的正向價值。在他看來，無人能解的問題是激勵人心的挑戰，鼓勵人們提升自身能力，並想辦法找到解決途徑。
這樣的過程，反而能在許多層面帶來成長與進步。因此，面對問題時，與其滿足於簡單的問題，選擇較有挑戰性的目標更有意義。而錯綜複雜、功能尚未釐清、合成難度極高的醣化學研究，正是公認極具挑戰性的研究領域。
「我一生都在研究醣化學，」Dr. Lowary 說。他對醣分子所懷抱的深深熱情，使他無論過了多久都始終如一、從未放棄研究。他回憶起 1985 年，當時他還是就讀化學系的 19 歲大學生，對做研究一無所知，直到他的有機化學教授詢問他：「你想做研究嗎？」
不過，Dr. Lowary 在協助一位從事醣化學研究的教授後，便深深著迷於醣分子的精巧結構。從那一刻起，醣化學便成為他的核心研究領域，讓他在1993年取得博士學位，展開從今往後的學術生涯。
Dr. Lowary 表示，當他在 1980 年代至 1990 年代初期投入研究時，醣化學還不是特別熱門的領域，但隨著時間推移，這項研究領域逐漸受到更多重視。
Dr. Lowary：不要跟風去投入當今熱門研究，因為熱門議題往往隨時間而變化。最重要的是找到自己真正感興趣的學問，並拓展這項領域。
Dr. Lowary 認為在當代科學界，合作比以往更加重要。現今多數引人入勝的科學問題都非常複雜，必須仰賴團隊合作，以及來自不同專業領域的優秀人才共同參與方可解決。如今的科學家也有更多機會與世界各地的研究人員密切交流，認識參與各種國際計畫的研究團隊。
圖｜研之有物
給年輕科學家的建議：追隨你所熱愛的事物
「不要盲從潮流，只要做你所熱愛的事就好，」Dr. Lowary 說。任何工作都有其挑戰，但如果你不喜歡自己的工作，這份挑戰會變得更加難熬，因為你得每天面對自己討厭的工作。所以無論你選擇什麼，都應該是你真正熱愛的事，並為此傾盡全力達成。
即使你的興趣所在從未受到太多關注、研究領域被人看輕，或事情的發展不如預期，也別忘了保持求知慾、耐心與彈性，並能根據情況調整方法與視野，才不會因為排山倒海的挫折感到沮喪。
「科學家總會不斷提問：『我們能不能做得更好？』這是一段永無止境的旅程。」Dr. Lowary 提醒年輕科學家，成功的科學家不一定比別人聰明，只是更有耐心、不害怕失敗，即使百般受挫也勇往直前。
Dr. Lowary 表示，自己與醣化學領域可說結下不解之緣。儘管有些研究計畫曾經無疾而終，但他從未因此感到氣餒或想要離開這個領域，這都要歸功於周遭同仁的支持與陪伴。
Dr. Lowary 說，從攻讀博士、進行博士後研究，再到美國、加拿大擔任教職的這段旅程中，很慶幸一直都有身邊的人支持他。他總能遇到好伙伴、好同事，持續幫助他成長與拓展研究。
身為曾獲得美國、加拿大頂尖大學多項教學獎項的科學家，Dr. Lowary 坦言自己不是一個外向的人，也不太清楚自己為什麼這麼喜歡當老師。然而，他真心熱愛教學，享受著幫助他人理解問題與解決難題的過程。
在 25 年的教學生涯中，每當看到學生成功達成目標、持續進步，從幾乎一無所知逐步成為專家時，Dr. Lowary 都深受鼓舞。「當我感到挫折時，我會回憶起那些我有幸共事過的優秀伙伴。」
圖｜研之有物
現年 58 歲的 Dr. Lowary 出生自美國蒙大拿州，並於俄亥俄大學取得博士學位。其後，他先後於加拿大亞伯達大學、丹麥哥本哈根的嘉士伯實驗室從事博士後研究，隨後返回加拿大任教，並於 2021 年自亞伯達大學退休。
自 2019 年起，Dr. Lowary 擔任中央研究院生物化學研究所特聘研究員兼所長。他在實驗室經常穿著短褲與夾腳拖，桌上總放著一杯綠茶。他的實驗室網羅了世界各地的莘莘學子。
Dr. Lowary 自亞伯達大學退休之後，學術生涯並未終止。2019 年 7 月他接任中央研究院生物化學研究所所長之後，決定定居臺灣。Dr. Lowary 提到，自己過去曾多次造訪台灣，包括 2016 年曾來臺停留六個月，已經愛上了臺灣這塊土地。至今，Dr. Lowary 仍會因公務及探親往返美國，但他很享受與伴侶及愛犬在台灣的生活。他坦言，臺灣是他科研生涯的最後一站，他將在此持續耕耘、奉獻所學，直到學術志業圓滿的那天。
