死即是生！細胞死亡的波紋祕密？生命雕刻師「鐵死亡觸發波」

從細胞凋亡到鐵死亡：死亡的眾多面貌

生物不論是正常發育，或是面對危機，細胞死亡都是常見的現象。陳昇宏解釋，我們可以將生物的發育想像為事先計畫周詳的大理石雕塑，雕刻師按照藍圖，將石塊中不需要的部分仔細去除，便能呈現出藍圖預設的成品。而根據需求，被去除的部分有大有小，可能需要不同的工具與手法。

細胞死亡是重要的生物學問題，過往這方面的研究大量聚焦於「細胞凋亡」（apoptosis）。例如用秀麗隱桿線蟲（Caenorhabditis elegans）為材料，後來榮獲諾貝爾獎的經典發育學研究，發現線蟲在成長過程中的細胞分裂井然有序，透過一系列分裂和死亡，形成一千多顆細胞的身體，而且每一隻線蟲的發育過程及最終的細胞數量都一模一樣！這表示不只細胞新生，發育過程中也按照周密的計畫執行細胞死亡。另一種常見的細胞死亡稱為「細胞壞死」（necrosis），通常為非預期狀態下，細胞受損以後導致的死亡。

除了被研究最多的細胞凋亡、細胞壞死以外，細胞死亡還有許多類型，「鐵死亡」就是其一，學界對它的瞭解依然不多。儘管早期已經有些零星研究，不過直到 2012 年才正式定下「鐵死亡」這個名詞，為何陳昇宏研究團隊耗費大量心力鑽研？一開始純屬意外。

培養皿中的意外漣漪

陳昇宏解釋，他回到臺灣經營自己的實驗室之後，開始想要做一些比較少人觀察的細胞動態。由於過去十多年，細胞顯微動態很大部分是看蛋白分子（基因表達因子），而陳昇宏選擇看代謝分子，他認為代謝分子的恆定在演化上更基礎，希望能找到生命的運作通則。

陳昇宏的團隊關注「細胞對飢餓的反應」，具體做法是體外培養細胞之後，除去某種營養成分（例如氨基酸、糖與維他命），觀察細胞的代謝過程。受惠於技術進步，如今儀器可以全自動追蹤顯微鏡下的同一個細胞很多天。

然而，紀錄自動化之餘，還需要人為操作，人為操作就有可能出錯，這次發現就來自一個美麗的「錯誤」。

陳昇宏回顧，那個時候進博士班不久的學生許碧領（Hannah Katrina C. Co）正在學習培養細胞，沒有太多經驗的 Hannah，某次放入了太多細胞，讓培養皿裡面長了滿滿的細胞。然而，她觀察發現，這批細胞死亡的狀況相當奇怪，從一個點開始，細胞的死亡像波浪一樣往外傳播，最終導致整片細胞在短時間集體死亡。

第二天，Hannah 就拿縮時攝影的影片給陳昇宏看。當指導老師聽到學生報告反常的結果，通常直覺想到的，並不是終於有重大發現，而是先確認實驗有沒有哪邊做錯。當時陳昇宏說，「這個細胞死亡為什麼會像從左到右傳開？會不會是培養皿乾了啊？！」Hannah 回，「沒有喔，我看了好幾遍，沒有乾。好像是細胞死亡在空間中傳播開來了！」

經過嚴謹又重複的實驗之後，陳昇宏團隊確認真的如最初觀察所示，是一大片細胞連續性的死亡！前所未見！之後的三年半，團隊開始用盡全力地瞭解這種大規模的細胞死亡傳播現象，團隊後來稱之為：「鐵死亡觸發波」（ferroptotic trigger waves）。

「鐵死亡」：氧化壓力點燃的死亡連鎖反應

細胞死亡是一個大類別，裡面有著不一樣的觸發條件、直接死因、崩解過程等差異，因此人類才賦予細胞壞死、細胞凋亡等不同名詞分辨。陳昇宏團隊觀察到的大規模細胞死亡傳播現象「鐵死亡觸發波」，其得名來自於只有十幾年歷史的「鐵死亡」（ferroptosis）。

細胞會走向鐵死亡的命運，根本原因是氧化壓力過高，細胞內部累積太多活性氧化物（reactive oxygen species, ROS），又經由二價鐵離子（Fe²⁺）催化，使得活性氧化物濃度愈來愈高，脂質持續被氧化，而脂質為細胞膜主要成分，最終導致細胞破裂而亡。

由於有鐵的參與，整套過程才稱為鐵死亡，但鐵不是導致細胞死亡的主因。因為正常狀態下的細胞，本來就含有一定數量的鐵離子，像是細胞用於獲取能量的電子傳遞鏈，其中就有鐵離子的重要角色。然而，對細胞運作不可或缺的鐵離子，在特定的觸發條件下，也有機會捲進令細胞鐵死亡的奪命循環。

活性氧化物的生成，反而才是鐵死亡的關鍵主角。活性氧化物有很多種，常見如氧離子、過氧化氫（雙氧水的主要成分）、羥基（氫氧基），以及各式各樣的含氧自由基等等，共通點是化學活性高，很容易與其他分子起反應。而活性氧化物們都有其抑制劑，也就是俗稱的「抗氧化劑」。可想而知，當抗氧化劑失去作用，與其對應的活性氧化物便有機會累積。

鐵死亡開始的第一步，是胱氨酸（cystine）不再進入細胞。胱氨酸會形成麩胱甘肽（glutathione, GSH），GSH 可抑制氧化作用，避免不飽和脂肪酸變成活性氧化物。一旦沒有胱氨酸，細胞內的脂質便容易遭到氧化，進而驅動氧離子、過氧化氫、羥基生成的循環反應，又回頭將更多脂質轉變為活性氧化物，終將使細胞承受不住，破裂而亡。

化學反應環環相扣，進行研究時，每一步反應都可以加以控制，設法促進或抑制，以尋找具體的參與者，釐清扮演的角色。例如從氧離子到過氧化氫不只一種反應路徑，陳昇宏團隊便測試不同路徑是否參與其中。另外也用抑制劑干擾鐵離子，測試其對羥基等活性氧化物濃度的影響。經由一系列實驗，研究團隊成功掌握控制活性氧化物生成的系統性機制。

不會衰減的死亡訊號：名為「觸發波」的骨牌

鐵死亡傳遞訊號的特色在於，不但速率快，訊號強度還能維持一段時間而不減弱。陳昇宏舉例解釋，這類傳遞就像骨牌，開頭的骨牌被外力推倒後，後續一個接一個倒下，而且傳遞過程中，每一個骨牌都接受一樣強的力量，又傳遞給下一個骨牌。

用專業術語來說，細胞鐵死亡的整個傳遞過程就是「觸發波」（trigger waves），有別於強度愈來愈衰退的擴散（diffusion），觸發波的訊號強度可以維持不變。這也是陳昇宏團隊超越過去鐵死亡研究的關鍵突破：發現鐵死亡觸發波。

鐵死亡觸發波是普遍現象嗎？Yes。除了視網膜上皮細胞以外，研究團隊還試過許多對象，總共在 20 種細胞株觀察到。也就是說，只要條件正確，體外培養狀態下的不同細胞株，都可以在人為刺激下引起類似的鐵死亡觸發波現象。

那麼，為什麼一顆細胞鐵死亡後，鄰近的細胞也會跟著鐵死亡，接著又讓周圍細胞鐵死亡呢？陳昇宏團隊實驗得知，細胞並不需要手牽手彼此接觸，即使中間隔一小段距離，鐵死亡的訊號也能傳播。他合理推測，已經死亡的細胞，應該會送出某種物質作為訊號，在小範圍快速擴散（local diffusion），讓鄰近細胞也步向一樣的死亡命運。可惜至今仍不清楚具體是什麼物質，還有待尋找。

因此，細胞的間隔距離也不能太遠，鐵死亡訊號才傳得過去。在正常細胞培養的條件下，並不會讓細胞長得太密集，細胞之間的距離會遠到無法傳播。這也是為什麼養細胞做實驗的人那麼多，以往卻沒有人發現鐵死亡的傳播。

從培養皿到雞胚胎：「鐵死亡觸發波」是生命的必經之路

如前所述，細胞有很多死法。細胞凋亡、細胞壞死被很多人研究，是因為它們都是「正常」發生的生物現象，鑽研它們，有助於我們認識真實的生命。以前鐵死亡領域受到的挑戰是因為許多研究者認為，鐵死亡是一類化學藥物引發的特殊死亡現象，對於認識真實的生命似乎幫助不大？他們覺得現實生物的細胞並不會發生鐵死亡，只會在人造情境才會產生。

然而，觀察到鐵死亡觸發波能造成大量細胞死亡後，這讓陳昇宏聯想到，現實生物發生大面積細胞死亡的案例並不少見，會不會真的有鐵死亡觸發波在其中作用？

美國發育學家 John W. Saunders, Jr. 曾經於 1966 年報告：

要注意的是，上述報告中講的「細胞壞死」並不是今日專有名詞 necrosis 的意思。1966 年時，這個詞是為了表達「非細胞凋亡的細胞死亡」。那麼，這個會是鐵死亡嗎？

為了檢驗「雞胚胎的足部發育時，發生鐵死亡觸發波」假說，陳昇宏與學生將目光投向雞胚胎。經歷一系列測試，得知大概在發育到第七天半的時候，雞胚胎的足部有大量細胞死亡。這讓足部肌肉形成五條大肌肉束，可以控制腳趾動作，而這正是鐵死亡所致。倘若干擾鐵死亡發生，便無法正確形成肌肉束構造，導致雞腳錯誤發育。

此一發現之重大意義在於，證實鐵死亡是動物正常發育過程中，不可或缺的步驟，無需人為刺激，時候到了，雞胚胎就會自動開始上演鐵死亡觸發波。所以，研究鐵死亡觸發波，確實有助於我們了解真實的生命現象！鐵死亡並非只是人為操作的實驗現象。

死亡大火如何準確的停下來？「燃料」是關鍵

陳昇宏認為，類似狀況應該不限於雞胚胎足部，很可能還有其他動物也會發生。有意思的是，從一些蛛絲馬跡推敲，某些細胞死亡的情境中，似乎有不同機制的細胞死亡同時協調作用。這是值得繼續探討的議題。

另外，體外培養的細胞實驗中，只能觀察到以平面傳播的鐵死亡觸發波。雞胚胎的研究則證明，鐵死亡觸發波也能以立體前進，在不同種類的細胞間傳遞死亡訊號。而且令人驚嘆的是，現實動物體內的鐵死亡觸發波，進行到預設的位置便立刻停止。這般精雕細琢是如何做到的呢？

主因取決於「燃料」。驅使鐵死亡發生的燃料來自「脂質」，即可以轉變成活性氧化物的不飽和脂肪酸。即使一顆細胞的鄰居發生鐵死亡，有死亡訊號前來，只要這顆細胞本身能夠轉為活性氧化物的脂質不足，它也不會累積夠高的氧化壓力，而可以抵擋鐵死亡的發生。

檢驗雞胚胎足部可知，足部中央將發生鐵死亡觸發波的細胞，含有大量可供氧化的不飽和脂肪酸，而不會發生鐵死亡的足部邊緣則缺乏不飽和脂肪酸。由此可知控制鐵死亡觸發波的方式之一，是不同位置細胞中的燃料含量。

進一步思考，我們可以發現生命的巧妙之處。儘管鐵死亡觸發波只發生在一瞬間，事先卻需要周密的長期佈局。這張生命的藍圖需要考慮整體，安排結構的某些部分早早儲存足夠的燃料，其餘部分卻千萬不能存放，到時候才能精準區隔。

為什麼不能直接搭建成品，要先建設一個大結構，再毀滅一部分呢？陳昇宏形容：

「向死而生」：鐵死亡觸發波的未來研究潛力

實驗觀察以外，陳昇宏團隊也結合實際數據和數學模型，試圖參透鐵死亡觸發波的生物奧秘。其中最有趣的發現就是——啟動觸發波的關鍵在於生成活性氧化物的開關。

活性氧化物的生成路徑像是一個死亡開關，達到閾值以前不會發生，超過閾值之後則會無預警的突然發生，觸發波一旦啟動便能令大量細胞死亡。也就是說，旁觀者乍看之下狀態相同的兩顆細胞，由於內部「潛力」有別（活性氧化物的生成閾值不同），受到刺激後會走上截然不同的命運。

陳昇宏認為，鐵死亡觸發波也有點像森林大火，大火看似毀滅，卻也是森林新陳代謝的必要過程。他在 2025 年「中研學術大會」如此分享時，就有地球所的老師跑來跟他說：你講的這個東西，跟我們地球的研究太像！就是因為有火山爆發才帶來各種元素，才會讓自然生生不息。這種跨領域的科學交流，是難能可貴的心靈激盪。

如果說，我們能掌握鐵死亡觸發波或某種觸發大面積細胞死亡的機制，進而在不同情境中精準人為操縱，不只能讓我們更認識生命現象，還有機會衍生出不同應用。例如掃除腫瘤細胞，一向都是癌症治療的目標。假如能針對某些脂肪細胞精準打擊，也有望成為肥胖問題的解方。或是模擬雞腳形成的過程，用於人造結構的塑形。不過目前為止，我們的了解依然太少。

陳昇宏表示，他和許多量化生物學家一樣，藉由量化的研究方法來觀察生命，試圖深入刻畫複雜的現象，並探詢現象背後更深刻而簡單的原理，藉以尋找生物運作的通則。

事實上，細胞死亡除了是生命現象，背後道理也隱然與哲學互通。陳昇宏提及德國哲學家海德格（Martin Heidegger）的「向死而生」，此概念有一內涵為：生命從開始，便蘊含死亡的設定；因此體認死亡的終極存在，才能更有意義的活在當下。想全方位認識生命，不能不懂死亡，更何況是塑造生命過程中的死亡。