「從動物身上問對問題,就可以找到答案!」陳振輝談斑馬魚的超強再生力

組織與器官再生研究

2016 年中研院的院區開放,陳振輝進行一場「如何跟金鋼狼一樣再生複雜組織?」科普演講,有個國小小朋友問:「渦蟲最多可以切成幾段?」從回答這個問題開始,距離了解再生的機制就已更近一步。而若能了解越多,便可望更理解如何增強人類組織與器官的再生能力。
本文專訪中研院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員,了解為何及如何透過「斑馬魚」研究「再生」。圖│研之有物
本文專訪中研院細胞與個體生物學研究所的陳振輝助研究員,了解為何及如何透過「斑馬魚」研究「再生」。
圖│研之有物

問擁有再生能力,就能長生不老嗎?

答長生不老的確是有可能的,像是渦蟲在實驗室生存條件充足的情況下,會將自己的身體拉成兩段,各自再生成完整的個體。這種可以極端再生的生物,存活的時間似乎沒有限制。

一百年前,美國諾貝爾獎科學家摩根(Thomas Hunt Morgan)曾經將渦蟲切成 279 塊,發現這 279 塊的渦蟲組織仍然可以再生成個別完整的渦蟲。但若以最小的單位,也就是「一顆細胞」能不能再生為「一隻渦蟲」呢?這個答案也是有機會。

若將渦蟲分解成單細胞(幹細胞),只憑這個幹細胞無法再生成一隻渦蟲。但若是將這個幹細胞移植到被放射線照過的渦蟲身上,原本被放射線照過的渦蟲會在兩週左右死亡,但植入幹細胞的渦蟲卻可以重新恢復再生能力,這好像是讓殭屍復活一樣!(註一)

再生的最小單位似乎可以說是幹細胞,但這是在有限制的條件下,且環境也相當重要。

問為什麼會想研究「再生」?

答十多年前當我在陽明大學生化所讀碩班時,研究的是中草藥抗氧化物的純化,當時對免疫學感興趣,在中研院擔任助理的階段、還有剛到美國時也待在免疫學研究的實驗室。在達特茅斯學院遺傳所讀博士班二年級時,才轉換到「生理時鐘」的研究。

當時以「麵包黴菌」來觀察光反應對生理時鐘的影響,黴菌為了適應光線會產生「胡蘿蔔素」,但產生到一定的量便會停止。研究黴菌感受光的調控機制,竟可以在分子層面上解釋其他生物對光的適應性,這系列的實驗非常有意思。

因為黴菌跟老鼠、人類一樣擁有生理時鐘,也會受到光反應調控,然而,在老鼠與人類身上解釋基礎光反應對生理時鐘的影響十分複雜,用簡單的黴菌來研究探討較為容易。

在博士班畢業的前一年,大部分的博士生會轉換題目來增強學術能力,那時我反覆問自己:「什麼是可以用一輩子的時間來研究都會覺得有趣的主題?」

偶然間,我看到幾篇「渦蟲再生」的研究論文,覺得主題很酷,便申請了幾個研究再生機制的實驗室,後來到了美國杜克大學醫學院的細胞生物學實驗室,與教授肯尼斯波斯(Kenneth D. Poss)相談甚歡,加入了這個以斑馬魚模式研究再生的團隊。這個實驗室從我剛加入時大概七、八個人,到現在已經是二十個人的規模,顯示學界對於再生研究有濃厚興趣。

問從斑馬魚可以得知哪些「再生」訊息?

答在 Ken Poss 教授的實驗室中,目前三分之二的人都以斑馬魚研究「心臟再生」。根據衛福部的統計指出,台灣的第二大死因是心臟病,而美國則位居第一名,因此美國非常重視心臟的再生研究,也投入大量的資源支持。另外,用斑馬魚研究「脊椎再生」也是熱門的項目。

我自己是研究斑馬魚的「尾鰭再生」,也許有人會覺得尾鰭是魚類特有的器官,但尾鰭再生的研究,也許有機會應用於生物的斷肢再生。

紅線是斑馬魚尾鰭被截斷的部位,一般的斑馬魚會再生尾鰭(左圖),但基因突變的班馬魚會失去再生能力(右圖)。陳振輝團隊藉由誘發基因突變,找出是哪個基因出問題?也許就是觸發再生機制的關鍵。圖片來源│Chen et al., (2015). Transient laminin beta 1a induction defines the wound epidermis during zebrafish fin regeneration. PLoS Genet 11 (8), e1005437.
紅線是斑馬魚尾鰭被截斷的部位,一般的斑馬魚會再生尾鰭(左圖),但基因突變的班馬魚會失去再生能力(右圖)。陳振輝團隊藉由誘發基因突變,找出是哪個基因出問題?也許就是觸發再生機制的關鍵。
圖片來源│Chen et al., (2015). Transient laminin beta 1a induction defines the wound epidermis during zebrafish fin regeneration. PLoS Genet 11 (8), e1005437.

目前我們的實驗室,主要探索斑馬魚「表皮細胞」如何分工合作進行再生,下一步也想觀察斑馬魚尾鰭中其他細胞的運作,比如若把尾鰭「神經細胞」的連結截斷,再生將無法進行。因此,了解各種細胞扮演的角色,是了解再生反應重要的方向。

從像斑馬魚這種「模式動物」去提出問題,需植基於許多理論基礎,要建立模型以及問對問題,這個過程的確很難。

當時我們實驗室的老闆 Ken 是建立斑馬魚心臟再生模型的初始者,還記得 Ken 說過 一開始要說服大家,斑馬魚可以用來做心臟再生的研究,大家都很難理解。(註二)現在我覺得很幸運的是,可以站在這些巨人的肩膀上進行研究。

問研究「再生」的過程,遇到哪些困難?

答研究斑馬魚如何及為何再生的過程中,建立「研究工具」最花時間。

研究老鼠與果蠅的科學家非常多,因此可以共享某些研究工具,例如要是老鼠的指節可以再生,利用老鼠的指節做為再生研究,科學家就可以運用前人建立好的研究工具來問問題。然而,利用斑馬魚成魚做研究,大部分的研究工具需要自己建立(例如斑馬魚表皮細胞的多顏色標誌工具Skinbow),因此實驗時間拉得很長。

斑馬魚的生長週期是三個月,但建立新的基因轉殖魚作為研究工具,一般就要花上六個月到九個月的時間。

看起來很像印象派的筆觸?其實是陳振輝團隊研發的 Skinbow 多顏色標誌工具,用來研究斑馬魚修復傷口和再生複雜組織過程中,表皮細胞如何運作。圖片來源│陳振輝實驗室網站
看起來很像印象派的筆觸?其實是陳振輝團隊研發的 Skinbow 多顏色標誌工具,用來研究斑馬魚修復傷口和再生複雜組織過程中,表皮細胞如何運作。
圖片來源│陳振輝實驗室網站

問研究過程,會有想放棄的時候嗎?

答在我讀書的年代,生命科學是明日產業,生命科學系是非常熱門的明星科系,但現在大環境的就業情況並不理想,學生也紛紛退卻。我的想法是,要預測明日產業是困難的,你只能問你自己興趣在哪裡,如果是真的有興趣,就會有理由和動力堅持下去。

無論是我以前博士班做的黴菌生理時鐘研究,或現在進行的斑馬魚再生研究,都是從黴菌和斑馬魚這種模式生物上來回答問題。利用各種模式生物的強項,問適合的問題就可以找到答案。

再生能力的研究是個新領域,就像一座待探索的西部大荒野,還有好多問題可以問。

這些發現除了以研究論文呈現,也希望能與小朋友分享。因為小朋友非常有創造力,也許能問出我們想不到的問題。如果學校有興趣,實驗室可以提供斑馬魚與如何觀察尾鰭再生的方法,讓小朋友一起動手體驗再生的科學奧妙。

每天一早,我都很期待到實驗室,看看研究有什麼進展,想知道自己設計的實驗有什麼發現,很像「我一直在做自己喜歡做的事,還剛好有人給我薪水」。

雖然研究工作並非一帆風順,實驗結果不如預期是科學常態,永遠都有不同的挑戰需要克服。但若是能重新選擇,我還是希望自己可以有幸走上學術研究這條路。

看起來彷彿藝廊的網站,每一張照片,都訴說著對再生研究的好奇與發現。 圖片來源│陳振輝實驗室網站
看起來彷彿藝廊的網站,每一張照片,都訴說著對再生研究的好奇與發現。
圖片來源│陳振輝實驗室網站
2017-06-19

採訪撰文|王怡蓁
美術編輯|張語辰

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